Процедура взаимного признания. Взаимное признание документов

В фармацевтической отрасли ЕС функционирует сложная система контроля обращения лекарственных средств, основанная на взаимодействии центрального органа - Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency - EMA) с национальными регуляторными органами, а также международными организациями. Кроме того, существует также несколько процедур, по которым препараты могут получать разрешение на маркетинг в странах ЕС.

В каждом государстве - члене ЕС утверждены собственные процедуры допуска препаратов на рынок, которые позволяют выводить на рынок , не подпадающие под действие централизованной процедуры (могут не маркетироваться на всей территории ЕС). Это так называемые национальные процедуры, которые не предполагают возможности использования процедуры взаимного признания (Mutual-recognition procedure). То есть при принятии решения о выходе на другой рынок или рынки владельцу торговой лицензии необходимо подавать новую заявку на получение разрешения на маркетинг.

При получении допуска на рынок одной страны по децентрализованной процедуре в дальнейшем владелец торговой лицензии может подать заявку на прохождение процедуры взаимного признания для маркетирования в других странах.

Сведения о децентрализованных и нацио­нальных процедурах допуска можно найти на веб-сайтах соответствующих национальных компетентных органов.

При этом важно обратить внимание, что не все могут поступать на рынок по децентрализованной или национальной процедуре. Так, с целью гармонизации внутреннего рынка ЕС согласно ст. 3 Договора о функционировании Европейского Союза и Приложению Регламента (EC) № 726/2004, централизованная процедура является обязательной для всех инновационных лекарственных средств (новый активный фармацевтический ингредиент, ранее не маркетировавшийся на рынке), препаратов, произведенных с использованием биотехнологических процессов, предназначенных для лечения орфанных заболеваний, приобретенного иммунодефицита, онкологических заболеваний, нейродегенеративных расстройств, сахарного диабета (с ноября 2005 г.), аутоиммунных заболеваний и прочих нарушений работы иммунной системы, а также вирусных инфекций (с мая 2008 г.).

Надзор за децентрализованными процедурами и взаимным признанием входит в компетенцию Председательства медицинских агентств (Heads of Medicines Agencies - HMA), представляющего собой сеть национальных компетентных органов, ответственных за регулирование обращения лекарственных средств для применения у человека и в ветеринарии в Европейской экономической зоне (ЕЭЗ).

Одним из подразделений HMA является Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованным процедурам (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human - CMDh), которая занимается вопросами, касающимися получения разрешения на маркетинг лекарственных средств в двух и более странах ЕС. В CMDh входят представители каждой страны - члена ЕЭЗ (страны - члены ЕС, Норвегия, Исландия, Лихтенштейн). При необходимости в группу могут быть включены представители стран - кандидатов в члены ЕС. При этом ЕМА назначает секретариат CMDh. Раз в месяц CMDh и ЕМА проводят рабочие встречи (длящиеся 3 дня), на которых обсуждаются отраслевые вопросы.

EMA - регуляторный орган ЕС, в компетенцию которого входит допуск на рынок лекарственных средств по централизованной процедуре (образован в 1995 г.). В соответствии с информацией, представленной на официальном сайте, главная задача EMA - защита и продвижение здоровья населения и животных посредством оценки и контроля лекарственных средств для человека и использования в ветеринарии.

Агентство несет ответственность за научную оценку (экспертизу) заявок на получение разрешения на маркетинг лекарственных средств для применения у человека и в ветеринарии в ЕС по централизованной процедуре.

В соответствии с действующим законодательством (по централизованной процедуре) получают одно разрешение на маркетинг лекарственных средств. Только после этого могут поступать на рынок ЕС. При получении разрешения на маркетинг лекарственного средства фармацевтическая компания имеет право поставлять продукт на рынке всех стран - членов ЕС и ЕЭЗ (Исландия, Лихтенштейн, Норвегия).

После проведения соответствующей оценки, и получения положительного результата либо отклонения заявки, ЕМА публикует Европейский отчет по оценке лекарственного средства (European public assessment report - EPAR).

Большая часть работы по научной оценке, проводится научными комитетами ЕМА, которые состоят из представителей стран ЕЭЗ (обязательно представительство всех стран), а также пациентских, потребительских и профессио­нальных организаций. Комитеты выполняют различные задачи, связанные с разработкой, оценкой и надзором за лекарственными средствами.

В работе ЕМА задействовано 4,5 тыс. экспертов (включая членов научных комитетов и рабочих групп).

ЕМА отвечает за координацию системы мониторинга безопасности - системы фармаконадзора. Агентством проводится постоянная работа по мониторированию безопасности маркетирующихся лекарственных средств, и могут предпринимать меры в случае выявления проблем или подозрений, связанных с безопасностью препаратов. В ЕМА функционирует Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC), в компетенцию которого входят сбор и анализ информации о безопасности лекарственных средств для применения у человека.

ЕМА оказывает поддержку в деятельности по фармаконадзору центральным уполномоченным органам стран - членов ЕС, в частности путем разработки руководств, стандартов, планов по управлению рисками, координации мониторинга соблюдения фармацевтическими компаниями их обязательств по фармаконадзору. Кроме того, ЕМА занимается информированием общественности о безопасности лекарственных средств, а также сотрудничает с уполномоченными органами стран, не являющихся членами ЕС. Начиная с 2001 г., ЕМА ведет интернет-ресурс EudraVigilance, представляющий собой базу данных возникающих подозреваемых серьезных побочных реакций (Suspected unexpected serious adverse reactions - SUSARs). Система полностью гармонизирована со спецификациями Международной конференции по гармонизации требований к качеству лекарственных средств (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH).

ЕМА оказывает методологическую поддержку Европейской сети центров фармакоэпидемио­логии (European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance - ENCePP), которая принимает участие в проведении мультицентровых независимых исследований после получения разрешения на маркетирование лекарственного средства (работа фокусируется на исследовании безопасности и соотношения польза/риск).

Также комитеты ЕМА вовлечены в процессы рассмотрения сообщений (заявок), поступающих от Европейской комиссии или государства - члена ЕС, касающихся обеспокоенности относительно безопасности лекарственных средств, разногласий в вопросах применения препаратов и др.

ЕМА ответственно за координацию проверок. Проверки запрашиваются комитетами агентства с целью проведения необходимых экспертиз при рассмотрении заявки на получение разрешения на маркетинг, а также при поступлении сообщений о подозрениях. Проверки проводятся для гарантирования соответствия заявителей требованиям надлежащей производственной практики (Good manufacturing practice - ), надлежащей клинической практики (Good clini­cal practice - ), надлежащей лабораторной практики (Good laboratory practice - ) и фармаконадзора.

ЕМА также несет ответственность за внедрение программы интегрированной системы передачи и обработки информации (Telematics). Эта система обеспечивает обмен информацией между зарубежными владельцами торговых лицензий и регуляторными органами ЕС. Ее функционирование направлено на предоставление качественной информации о лекарственных средствах для широкой общественности, а также оказание помощи в постмаркетинговом мониторировании безопасности препаратов.

ЕМА играет важную роль в стимулировании инновационной и исследовательской деятельности фармацевтического сектора. Это осуществляется путем предоставления научных консультаций по разработке лекарственных средств, публикации руководств по требованиям к качеству, безопасности и эффективности при исследовании кандидатов в препараты и др.

ЕМА также ведет базу данных лекарственных средств, зарегистрированных по централизованной процедуре, в которой представлена краткая характеристика препарата, инструкция для пациента (листок-вкладыш), а также информация, представленная на маркировке. При необходимости в базу данных включаются ссылки на клинические исследования (завершенные и текущие), которые внесены в базы данных клинических исследований (в соответствии с Директивой 2001/20/ЕС). При этом могут проводиться консультации (с представителями руководящих органов ЕС) относительно включения дополнительной информации в базу данных, а также о том, чтобы эта информация была открытой для общественности.

ЕМА является центральным органом Европейской сети по контролю за обращением лекарственных средств, который объединяет деятельность 40 национальных регуляторных агентств, Европейской комиссии, Европейского парламента, а также децентрализованных европейских агентств.

ЗАКОНОДАТЕЛЬНАЯ БАЗА

Как известно, главным законом, регулирующим на территории ЕС, является Директива Европейского парламента и Совета 2001/83/ЕС (далее - Директива). Национальное законодательство стран - членов ЕС в сфере обращения лекарственных средств гармонизировано с Директивой.

Важно обратить внимание, что Директива - не единственный документ, регулирующий эту сферу. Множество вопросов, связанных с функционированием регуляторных органов, регулируется Регламентом (ЕС) № 726/2004 Европейского парламента и Совета от 31 марта 2004 г., устанавливающим процедуры ЕС для получения допуска на рынок и контроля обращения лекарственных средств для применения у человека и в ветеринарии и учреждающим ЕМА.

В данном документе подробно прописаны требования к указанным процедурам, а именно указываются распределение ответственности, обязанности, процедуры, направленные на обеспечение прозрачности и др. Кроме того, в Регламенте прописана административная структура ЕМА (задачи, образование комитетов, финансовые и другие вопросы).

СТОИМОСТЬ УСЛУГ ЕМА

ЕМА взимает плату за предоставляемые услуги. Требования, касающиеся сбора платы за оказанные услуги, утверждены в Регламенте «О пошлинах» Совета Европы № 297/95 и дополнительных документах, регулирующих порядок реализации. Оплата за услуги, связанные с фармаконадзором, регулируется Регламентом ЕС № 658/2014.

В соответствии с действующим законодательством ЕМА взимает плату за получение разрешения на маркетинг, внесение изменений в регистрационное свидетельство, а также ежегодные платежи для маркетирующихся лекарственных средств. Размеры платежей пересматриваются ежегодно для учета инфляционных процессов.

Так, получение разрешения на маркетинг лекарственного средства (одна дозировка, лекарственная форма) стоит от 278,5 тыс. евро. Внесение изменений в материалы регистрационного свидетельства (концентрация, лекарственная форма, введение новых показаний к применению) стоит 83,6 тыс. евро. Обязательный ежегодный платеж составляет 99,9 тыс. евро.

При этом также предусмотрено снижение размера сборов для малых и средних предприятий, производителей орфанных препаратов и некоторых других случаев.

Оплата за услуги, связанные с фармаконадзором, также взимается с владельца торговой лицензии. Эта деятельность включает научную оценку, которая проводится уполномоченными лицами (требования к утверждению уполномоченных лиц прописаны в Регламенте № 726/2004) в рамках фармаконадзора в ЕС, мониторинг всех поступающих сообщений и др. ЕМА взимает плату за проведение экспертиз для Периодических обновляемых отчетов по безопасности (Рeriodic safety update reports - PSURs), экспертиз для постлицензионного исследования безопасности (Post-authorisation-safety-study - PASS) и другие процедуры.

Также существует ежегодный платеж, который взимается только с лекарственных средств, которые получили торговую лицензию на нацио­нальном уровне.

Поступающие средства используются для мониторинга спонтанных сообщений, поддержки информационно-аналитических ресурсов, в том числе базы данных EudraVigilance и архива PSURs. Механизм расчета стоимости услуг, связанных с фармаконадзором, представлен на официальном сайте ЕМА. Так, стоимость PSUR (периодическое исследование безопасности) составляет 19,5 тыс. евро, PASS (постмаркетинговое исследование безопасности) - 43 тыс. евро, ежегодный сбор на поддержание информационных технологий и мониторинга - 67 евро. Для малых и средних предприятий размер пошлин снижается на 60%.

В контексте регулирования обращения лекарственных средств нельзя не затронуть вопрос обеспечения качества маркетируемых лекарственных средств, что в Европейском регионе входит в компетенцию Европейского директората по качеству лекарственных средств и здравоохранению (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare - EDQM). EDQM - организация (институт Совета Европы), занимающаяся защитой общественного здравоохранения путем разработки, поддержки внедрения и контроля применения стандартов качества для обеспечения безопасности лекарственных средств и их безопасного применения.

EDQM является издателем Европейской , которая утверждает стандарты качества лекарственных средств и активных фармацевтических ингредиентов и является обязательной для соответствия в странах - членах ЕС (в соответствии с Директивой 2001/83/ЕС).

В подчинении у EDQM находится Сеть официальных лабораторий по контролю за лекарственными средствами (Network of official medicines control laboratories - OMCLs). OMCLs оказывает поддержку регуляторным органам в сфере контроля качества лекарственных средств, маркетирующихся на европейском рынке. Таким образом, OMCLs осуществляет независимый от компаний-производителей контроль качества препаратов.

В свою очередь, Регламентом (ЕС) № 726/2004 утверждено, что ЕМА должно координировать надзор за качеством лекарственных средств, размещенных на рынке, путем запроса на проведение исследования их соответствия утвержденным спецификациям, которое проводится одной из OMCL или лабораторией, утвержденной для этих целей государством - членом ЕС.

Помимо этого, EDQM сотрудничает с нацио­нальными, европейскими и международными организациями в части противодействия распространению фальсифицированных лекарственных средств.

Пестова Е.С.
Научный сотрудник Первого МГМУ им. И.М. Сеченова*

В настоящее время в связи с созданием 1 июля 2011 г. Таможенного союза и Единого экономического пространства Республики Беларусь, Республики Казахстан и Российской Федерации возникает необходимость в создании комплексной системы регистрации ЛС, которая обеспечит, с одной стороны, быстрый выход на рынки этих стран эффективных и безопасных ЛС, а с другой — создаст благоприятную структуру для развития отечественного фармацевтического производства и бизнеса.

В связи с этим нами был изучен опыт регистрации ЛС в государствах — участниках свободного экономического пространства, в частности, в Европейском союзе (ЕС), с целью сравнения с действующей системой регистрации в РФ.

В соответствии с Федеральным законом от 12.04.10 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ-61) в РФ термин «государственная регистрация» входит в определение «Обращение лекарственных средств».

Целью государственной регистрации является получение регистрационного удостоверения (РУ — документ, подтверждающий факт государственной регистрации лекарственного препарата) с регистрационным номером (кодовое обозначение, присвоенное лекарственному препарату при его государственной регистрации).

С целью создания единого общеевропейского рынка ЛС были приняты законодательные директивы, первая из которых — Директива ЕС «О сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных препаратов» — датируется 1965 г. В Директиве изложен основной принцип регулирования обращения лекарственных препаратов: «Главная цель существующих правил производства и распространения ЛС — охрана здоровья населения» (4).

На сегодняшний день основные законодательные положения ряда ранее принятых Директив, регулирующих обращение лекарств в ЕС, сведены воедино и обновлены в Директиве 2001/83/ЕС от 06.11.2001 г. «О своде законов сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека».

Ведущей организацией, осуществляющей контроль за качеством ЛС на территории ЕС, является Европейское медицинское агентство (The European Medicines Agency, EMA) со штаб-квартирой в Лондоне, Англия. Деятельность Агентства осуществляется в тесном сотрудничестве с другими институтами Евросоюза, прежде всего, с Комиссией ЕС.

Одной из основных задач Агентства является создание единой системы международной экспертизы качества ЛС в рамках ЕС путем централизованной и децентрализованной процедур выдачи регистрационных удостоверений, а также разработка эффективных процедур по контролю и изъятию из обращения небезопасных, недоброкачественных, контрафактных и фальсифицированных ЛС в странах ЕС.

Помимо этого, Агентство координирует деятельность национальных органов, ответственных за фармакологический надзор и фармацевтические инспекции, а также соблюдение требований надлежащей лабораторной (GLP), клинической (GCP) и производственной (GMP) практик. Неотъемлемой частью деятельности Агентства является разработка информационных баз данных по рациональному применению ЛС в странах ЕС.

Агентство проводит отбор наименований медицинской продукции для включения в ежегодную программу испытаний, а Комитет по лекарственным препаратам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), входящий в состав Агентства, проводит окончательное утверждение программы. Также Комитет способствует принятию общих решений по регистрации ЛС на основании объективных критериев безопасности, качества и эффективности при централизованной процедуре.

ЕМА предоставляет общую информацию о ходе работ, осуществляет двухстороннее взаимодействие с производителями и заявителями при получении регистрационных удостоверений, проведении арбитражных процедур.

В странах ЕС государственная регистрация ЛС осуществляется в соответствии с одной из четырех процедур:

• национальная;
• децентрализованная;
• процедура взаимного признания;
• централизованная.

Каждая страна ЕС имеет собственную процедуру регистрации ЛС, называемую национальной процедурой.

В этом случае фармацевтические компании могут зарегистрировать свои ЛС в той стране, в которой они заинтересованы. Если получен отказ в регистрации ЛС в одной стране, возможна подача регистрационного файла в другую страну ЕС.

Выбирая децентрализованную процедуру, фармацевтические компании подают заявление на регистрацию нового ЛС одновременно в несколько стран ЕС. Одновременная подача регистрационного файла в несколько стран ЕС может быть более эффективна, чем национальная процедура, т.к. положительное решение может быть получено сразу в нескольких странах.

После прохождения национальной процедуры в одной из стран ЕС лекарственный препарат в дальнейшем может быть признан в других странах ЕС (Процедура взаимного признания).

Во всех странах ЕС, в которых компания заинтересована, подаваемые заявления о регистрации ЛС идентичны. Первая из стран, которая решит оценить ЛС, называется референтной страной и уведомляет об этом другие заинтересованные страны. При завершении референтной страной оценки качества, безопасности и эффективности ЛС, копии заключения направляются всем заинтересованным странам.

Централизованная процедура является обязательной для следующих групп препаратов:

• все биологические ЛС и другие препараты, произведенные с использованием высокотехнологичных процедур;
• препараты, предназначенные для лечения ВИЧ/СПИД, нейродегенеративных, онкологических заболеваний, диабета, аутоиммунных и других иммунных дисфункций и вирусных заболеваний;
• препараты для лечения орфанных (редких) заболеваний.

При централизованной процедуре компания уведомляет EMA о своем намерении централизованно зарегистрировать ЛС предварительно за семь месяцев до подачи регистрационного досье. При положительном решении ЕМА о процессе регистрации ЛС члены CHMP назначают докладчика/содокладчика.

Докладчиком является эксперт регулирующего органа конкретной страны, включенной в ЕС. Роль докладчика заключается в проведении научной оценки и составлении отчета для CHMP.

Следует заметить, что торговое наименование препарата конкретной компании сохраняется единым во всех странах ЕС.

Регистрационное досье представляется в CTD-формате (Common Technical Document, CTD - Общий технический документ), который содержит пять основных модулей:

• Региональная административная и предписывающая информация
• Резюме общего технического документа
• Качество (Система обеспечения качества)
• Отчеты по доклиническим исследованиям
• Отчеты по клиническим исследованиям.

Следующим шагом в процессе регистрации ЛС является проверка регистрационного досье EMA на полноту предоставляемой информации (требуется ли дополнительная информация, данные или разъяснения в целях проведения обзора) и CHMP устанавливает план для научной оценки докладчиком/содокладчиком.

Докладчик/содокладчик проводит детальный анализ информации в досье. EMA завершает полный обзор в течение 210 дней (не учитывая времени ответов компании на запросы СНМР).

В случаях, когда государство заинтересовано в конкретном ЛС, компания имеет право подать заявление на ускоренную процедуру экспертизы. Если данное заявление удовлетворено, то процедура регистрации сокращается до 150 дней.

В результате проведенной оценки СНМР составляет запрос (недостающие документы/данные; спорные/уточняющие вопросы; «другие проблемы» и/или «серьезные возражения»), а также общее заключение о научных данных и отправляет заявителю. В запросе также могут содержаться рекомендации от CHMP и результаты научных дискуссий. Время на предоставление ответа на запрос не учитывается при исчислении срока регистрации ЛС (остановка временного отсчета).

На данном этапе (120 день) CHMP принимает одно из двух решений:

1. Лекарственный препарат будет зарегистрирован при условии, что запрос не имеет критичных замечаний, в случае имеющихся замечаний заявитель гарантирует их устранение.

2. Лекарственный препарат не может быть зарегистрирован, т.к. есть «серьезные возражения».

Заявитель предоставляет ответ в CHMP в течение трех месяцев с даты получения запроса (при необходимости имеет право на трехмесячное продление).

При принятии положительного решения заявитель получает регистрационное удостоверение на ЛС и может приступить к выпуску препарата на рынок.

В течение пяти дней после получения регистрационного удостоверения заявитель предоставляет EMA обзор характеристик ЛС, маркировку и инструкцию по медицинскому применению на 20 языках ЕС.

С целью фармаконадзора ежегодно EMA публикует Европейские общественные оценочные отчеты (European public assessment report, EPAR) по зарегистрированным ЛС для медицинского применения на своем официальном сайте http://www.ema.europa.eu Заявитель имеет возможность высказать свое обоснованное мнение по любым вопросам, относящимся к конфиденциальной информации.

В странах Таможенного союза осуществляется только национальная процедура государственной регистрации ЛС. Поэтому в настоящее время разрабатываются законодательные акты, направленные на расширение территории взаимного признания и ускорения выхода ЛС на фармацевтический рынок ТС.

Процесс регистрации ЛС в Российской Федерации в последние годы претерпел ряд изменений. С момента начала действия ФЗ-61 в сентябре 2010 г. изменилась государственная структура регистрации ЛС. Уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, регулирующим вопросы регистрации ЛС, является Министерство здравоохранения (до 2010 г. данную функцию выполнял Росздравнадзор. — Прим. ред.).

В Министерстве здрaвоохрaнения сформирован Депaртaмент государственного регулирования обрaщения лекарственных средств, в структуре которого функционируют следующие подразделения:

• отдел клинических исследований ЛС;
• отдел регистрации ЛС;
• отдел регулирования обрaщения зaрегистрировaнных ЛС;
• отдел регистрации цен нa жизненно необходимые и важнейшие ЛП (ЖНВЛП).

Ведомственное министерство принимaет решение о регистрaции ЛС, основывaясь нa результaтах проведенных экспертиз подведомственным учреждением — ФГБУ НЦЭСМП Минздрaвa России (Федерaльное госудaрственное бюджетное учреждение «Нaучный центр экспертизы средств медицинского применения» (www.regmed.ru). Центр проводит экспертизу методов контроля кaчествa предостaвленных обрaзцов ЛС и экспертизу ожидaемой пользы к возможному риску применения ЛС.

В соответствии с ФЗ-61 срок регистрaции ЛС состaвляет 210 рaбочих дней, сам процесс включает в себя три этапа: первый — получение разрешения на клинические исследования, второй - экспертиза качества ЛС и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску, третий этап — получение регистрационного удостоверения. Время проведения клинического исследования ЛС не учитывается при исчислении срока государственной регистрации такого ЛС.

Одним из основных изменений в процедуре регистрaции с 01.09.2010 г. стало требование об обязательных клинических исследованиях в России всех препaрaтов нa этапе регистрации. Исключения, дающие право не проводить клиническое исследование в РФ, это:

• в случае если аналогичный препарат зарегистрирован в России более 20 лет, и для него невозможно провести исследование биоэквивалентности (БЭ);
• в случае если Россия принимала участие в международном исследовании препарата или если между Россией и страной, где проводилось исследование, есть договор о взаимном признании результатов клинических исследований.

Следует отметить, что Правила Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH) требуют повторения КИ только в тех случаях, когда есть веские научные обоснования. Повторение клинических исследований препарата без определения новой научной цели считается неэтичным, ведь это испытания на живых людях. Например, повторение части КИ препарата в другой стране бывает необходимо лишь в тех случаях, когда научные исследования показали, что метаболизм лекарств у пациентов в этой стране значительно отличается от такового в странах, где проводились предыдущие исследования, и необходимо подобрать иную дозировку препарата.

Между тем научного обоснования того, что российская популяция отличается от европейской, нет. Это требование приводит к существенному замедлению, а в ряде случаев к невозможности появления на рынке уже исследованных и зарегистрированных за рубежом лекарств и делает их недоступными для российских пациентов.

В отличие от Европейской системы регистрации ЛС в Российской Федерации до 25 ноября прошлого года отсутствовала «обратная связь» между компаниями и контролирующим органом, которая в ЕС выражается в виде запросов и комментариев СНМР. С целью гармонизации процесса госрегистрации ЛС в Российской Федерации было принято решение о введении официальных запросов, как от ФГБУ НЦЭСМП, так и от Министерства здрaвоохрaнения, ответ на которые заявитель обязан представить в течение 90 рабочих дней. Время, необходимое для предоставления ответа не учитывается при исчислении срока государственной регистрации ЛП (Clock-stop time). Это означает, что количество отказов при наличии незначительных замечаний будет уменьшаться.

Несмотря на гармонизацию процесса регистрации ЛС в РФ с европейской системой в настоящее время остаются актуальными следующие вопросы:

• отсутствие предварительного научного консультирования перед подачей регистрационного досье в федеральный орган исполнительной власти;
• отсутствие различий в процедуре регистрации отдельных групп ЛС (орфанные, педиатрические и ЛС с механизмом действия, основанном на воздействии на генный, клеточный и тканевой уровни); отсутствие возможности арбитража в Российской Федерации; гармонизация российской фармакопеи с ведущими зарубежными фармакопеями и, как следствие, расхождение в методах контроля и сертификатах анализа.

Что касается модульной структуры подаваемых документов в CTD формате в ЕС, она отличается от организации документов в российском досье. Тем не менее, различия в структуре и оформлении конечного досье не влияют на смысловое наполнение общих разделов.

Таким образом, гармонизация законодательных и нормативных актов в сфере обращения лекарственных средств, в частности процесса их регистрации, существенно повысит эффективность работы контрольно-разрешительной системы на фармацевтическом рынке, создаст платформу для развития отечественной фармацевтической отрасли, снизит импорт и повысит экспорт фармацевтической продукции, произведенной на территории Таможенного союза.

*(доклад подготовлен под научным руководством профессора фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.фарм.н. С.Г. Сбоевой).

Выступление на семинаре Школы для практикующих врачей по специальности «провизор», проводимой в рамках Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство»

В рамках так называемой программы дерегуляции фармацевтического рынка предполагается упрощение процедуры регистрации лекарственных средств. Так, 29 мая 2016 г. Парламент принял за основу и в целом проект закона . По словам сторонников подхода, такая политика достаточно распространена в мире, она позволит повысить доступность и снизить цены на лекарства. В данной статье проанализированы подходы к упрощению допуска препаратов на рынки ЕС и США.

ЕС - стандартные процедуры

Перед тем, как перейти к рассмотрению процедур упрощенного или ускоренного допус­ка на рынок, остановимся на стандартных процедурах. Попасть на рынок стран ЕС препараты могут 3 способами: централизованная процедура (centralised procedure), взаимное признание (mutual recognition procedure) и децентрализованная процедура (decentralised procedure). По централизованной процедуре разрешение на маркетинг получают лекарственные средства, действующее вещество которых регистрируется впервые на территории ЕС, а также те, которые применяются при терапии ВИЧ/СПИД, онкологических заболеваний, нейродегенеративных расстройств или сахарного диабета. Заявки на получение разрешения на маркетинг по централизованной процедуре подаются напрямую в Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency - EMA). При получении разрешения на маркетинг по централизованной процедуре препарат может маркетироваться во всех странах - членах ЕС.

Процедура взаимного признания применима к большинству традиционных лекарственных средств (conventional medicinal products). Она основывается на принципе признания уже сущес­твующих национальных разрешений на маркетинг в отдельных странах ЕС.

Децентрализованная процедура была введена в действие в 2004 г., она также применима к большинству традиционных препаратов. В соответствии с этой процедурой заявки на получение разрешения на маркетинг лекарственного средства подаются одновременно в нескольких странах - членах ЕС, одна из них выбирается в качестве референтной.

ЕС - ускоренный допуск

ЕМА обязано обеспечить ранний доступ пациентов к новым лекарственным средствам, в особенности применяемым при терапии неудовлетворенных медицинских потребностей или представляющим большой интерес для общественного здравоохранения. ЕМА поддерживает процесс разработки новых лекарственных средств с ранних этапов разработки, а также предоставляет регуляторные механизмы для их ускоренного поступления к пациентам.

Фармацевтические компании, разрабатывающие такие препараты, могут обратиться в ЕМА и при соблюдении ряда условий в полной мере воспользоваться регуляторными возможностями ускоренной процедуры.

Законодательство Европейского Союза предусматривает несколько процедур ускоренной регистрации новых лекарственных средств, поступающих на рынок в соответствии с централизованной процедурой.

Ускоренная оценка (accelerated assessment): уменьшает время рассмотрения и оценки заявки на получение разрешения на маркетинг для лекарственных средств, которые представляют большой интерес для общественного здравоохранения, в особенности с точки зрения инновационности. В соответствии с этой процедурой рассмотрение заявки, как правило, продолжается 150 дней (при стандартной процедуре - 220 дней).

Условное разрешение на маркетинг (conditional marketing authorisation): позволяет получить разрешение на маркетинг до того, как становится доступной вся необходимая информация.

Благотворительно-испытательное применение (compassionate use): разрешает применение незарегистрированных лекарственных средств для пациентов с неудовлетворенными медицинскими потребностями. Комитет по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) выносит заключение о критериях и условиях, при которых национальные программы лекарственного обеспечения могут включать этот препарат.

С 2006 г. по процедуре ускоренной оценки было одобрено 22 лекарственных средства. Еще 28 препаратов получили допуск на рынок по процедуре условного разрешения.

Система PRIME

Множеству пациентов с серьезными заболеваниями не хватает существующих терапевтичес­ких возможностей. В недавнем времени ЕМА запустило проект PRIME (PRIority MEdicines - Приоритетные лекарственные средства) для усиления поддержки разработки лекарственных средств для неудовлетворенных медицинских потребностей.

Прим. ред. - проект PRIME запущен в 2016 г. На 1 июня 2016 г. получено 18 заявок на участие в программе.

Инструменты ускоренного доступа не являются взаимоисключающими. К примеру, лекарственное средство, подпадающее под действие схемы PRIME, в то же время может:

• пройти рассмотрение заявки на маркетинг по процедуре ускоренной оценки;
• получить экспертное заключение от CHMP относительно благотворительно-испытательного применения во время проведения клинических исследований;
• получить условное разрешение на маркетинг перед тем, как будет доступна вся необходимая информация.

Рассмотрим подробнее существующие механизмы ускоренного допуска препаратов на рынок:

Проект PRIME

Тип механизма: поддерживающий проект для разработки лекарственных средств.

Те же, что и под процедуру ускоренного рассмотрения. Это препараты, представляющие большой интерес с точки зрения общественного здоровья и в особенности - терапевтической инновационности (неудовлетворенные медицинские потребности).

Когда применяется: 1) во время разработки на основании предварительных результатов клинических исследований (доказательство концепции); 2) при разработке препаратов микро-, малыми и средними предприятиями на более ранней стадии (доказательство концепции) на основании результатов первого клинического исследования (на людях).

Ключевые особенности: ранняя идентификация кандидатов на ускоренную оценку. Докладчик (это один из 2 членов Комитета или рабочей группы, которая проводит оценку заявки) назначается ранее. Научная и регуляторная поддержка Рабочей группы по научным советам (Scientific Advice Working Party, CHMP), других компетентных научных комитетов и ЕМА. Наличие выделенного уполномоченного лица для контакта с ЕМА.

Ускоренное рассмотрение

Подпадающие лекарственные средства: препараты, представляющие большой интерес с точки зрения общественного здоровья и в особенности - терапевтической инновационности (неудовлетворенные медицинские потребности).

Когда применяется: за 6–7 мес до подачи заявки на получение разрешения на маркетинг заявитель уведомляет ЕМА о желании применить ускоренное рассмотрение. За 2–3 мес до подачи заявки направляет запрос на прохождение ускоренного рассмотрения. Альтернативный вариант: если кандидат в препараты ранее был включен в проект PRIME, применение ускоренной оценки должно быть подтверждено перед подачей заявки на получение разрешения на маркетинг.

Ключевые особенности: время рассмотрения заявки уменьшается на 60 дней.

Условное разрешение на маркетинг

Тип механизма: регуляторный инструмент для раннего выведения на рынок.

Подпадающие лекарственные средства: препараты для лечения серьезных тяжело протекающих или жизнеугрожающих заболеваний, чрезвычайных ситуаций, а также орфанные лекарственные средства. Препараты должны соответствовать таким критериям: позитивное соотношение баланса польза/риск, заявители обязаны иметь возможность предоставить исчерпывающие данные после авторизации, отвечать неудовлетворенным потребностям. Кроме этого, заинтересованным сторонам следует доказать, что выгода от быстрой доступности превышает риски, связанные с отсутствием всей необходимой информации на момент получения допуска на рынок.

Когда применяется: дискуссии относительно применения процедуры начинаются вестись максимально рано, - еще при разработке (научная поддержка/составление протоколов исследований). Запрос подается вместе с подачей заявки на получение разрешения на маркетинг. Возможность использования такой процедуры может быть предложена со стороны CHMP во время рассмотрения заявки на получение разрешения на маркетинг.

Ключевые особенности: условное разрешения на маркетинг выдается на лекарственные средства для пациентов с неудовлетворенными медицинскими потребностями на основании менее полных клинических данных. Вся необходимая информация в полном объеме (регистрационное досье) должна быть предоставлена в компетентные органы по истечению условленного срока.

Принудительно-испытательное использование

Тип механизма: регуляторный инструмент для ускоренного доступа.

Подпадающие лекарственные средства: неавторизированные препараты (без разрешения на маркетинг), которые соответствуют ряду условий. В частности, предназначенные для терапии хронических, тяжело протекающих, жизне­угрожающих заболеваний, для которых отсутствует удовлетворительное лечение. Чаще всего процедура используется для групп пациентов, а не индивидуально.

В принудительно-испытательное использование включаются препараты, находящиеся на таких этапах жизненного цикла: получение разрешения на маркетинг по централизованной процедуре или клинические исследования. Получить допуск на рынок по этой процедуре могут только лекарственные средства, подпадающие под обязательную или добровольную централизованную процедуру.

Когда применяется: заявители не направляют запрос в CHMP на получение заключения о принудительно-испытательном использовании лекарственного средства. С этой целью они ведут переговоры с национальными компетентными органами.

Ключевые особенности: схема выгодна для серьезно больных пациентов, которые не получают удовлетворительное лечение или не могут быть включены в клинические исследования. CHMP рекомендует государствам - членам ЕС гармонизировать такие аспекты: условия применения, поставки и целевая аудитория.

США - стандартные процедуры

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration - FDA) предусматривает 2 процедуры допуска рецептурных лекарственных средств на рынок США. Заявитель может подать заявку на регистрацию нового препарата (New Drug Application - NDA) и заявку на регистрацию по сокращенной процедуре (Abbreviated New Drug Application - ANDA). Безрецептурные лекарственные средства получают допуск на рынок по другим процедурам. Существует также отдельный механизм для выведения на рынок биопрепаратов.

NDA - процедура для регистрации нового лекарственного средства в США. ANDA - это упрощенная процедура, применимая к генерическим препаратам. Система допуска для генерического лекарственного средства называется упрощенной, поскольку зачастую не требует предоставления информации о проведении доклинических и клинических исследований, которые подтверждают безопасность и эффективность препарата. Вместо этого заявитель должен продемонстрировать, что лекарственное средство является биоэквивалентным оригинальному.

Ускоренное одобрение в США

Несмотря на существующие различия в системах ускоренного допуска на рынок в целом, подходы ЕС и США в данном вопросе, - довольно сходны.

При разработке нового лекарственного средства, еще до его одобрения (получения допус­ка на рынок), молекула проходит 2 стадии: доклинические и клинические исследования. Для того, чтобы получить разрешение на проведение клинических исследований, заявитель подает заявку в FDA для утверждения досье на исследуемый препарат (Investigational new drug application - IND).

Существует 3 типа IND:

• клиническое IND. Такое досье утверждается для проведения клинических исследований нового препарата, расширения показаний маркетируемого лекарственного средства или изменения популяции пациентов;
• IND экстремального использования. В соответствии с этой процедурой FDA имеет право одобрить применение экспериментального препарата в экстремальных ситуациях, при которых отсутствует возможность ожидать, пока он получит одобрение по стандартной процедуре. Данные лекарственные средства применяют пациенты, которые не могут проходить лечение в рамках клинических исследований;
• IND для терапевтического применения. Данный подход распространяется на экспериментальные лекарственные средства, которые демонстрируют многообещающие результаты (во время проведения клинических исследований) при лечении жизнеугрожающих заболеваний. Статус IND для терапевтического применения препарата может получить на финальных стадиях клинических исследований.

Досье IND должно содержать такую информацию:

• данные доклинических исследований: фармакологические исследования на животных и исследования токсикологического профиля;
• информация о производителе. Эти данные необходимы для того, чтобы регуляторный орган убедился, что производитель сможет выпускать качественное лекарственное средство надлежащего качества в надлежащем объеме;
• клинические протоколы и информация об исследовании.

После подачи заявки на утверждение досье IND заявитель ожидает 30 дней, после чего, в случае отсутствия ответа, может приступать к проведению клинических исследований.

Выводы

В США и ЕС существуют процедуры упрощенного или ускоренного допуска лекарственных средств на рынок. Регуляторные органы предоставляют возможность препаратам, отвечающим ряду критериев и условий, быстрее пройти процедуру регистрации (получить разрешение на маркетинг или допуск на рынок).

Важно обратить внимание, что при упрощенной регистрации лекарственного средства не снижаются требования к регистрационному досье на препарат. Так, в ЕС при выдаче условного разрешения на маркетинг, когда еще не все данные клинических исследований доступны, оговаривается время, когда заявители восполнят все необходимые документы. То же самое происходит и в США, когда инновационные препараты демонстрируют многообещающие результаты клинических исследований. Регуляторы дают фору перспективному лекарственному средству во время поздних стадий клинических исследований, однако не снижают требования к регистрационному досье.

В ЕС и США механизмы упрощенной регистрации существуют для инновационных препаратов. Для генериков также предусмотрена процедура упрощенной регистрации - это исследование биоэквивалентности. Других механизмов допуска на рынок генериков нет.

В случае упрощения требований к регистрируемым препаратам возникает множество вопросов, связанных с обеспечением качества, безопасности и эффективности лекарственных средств. Кто будет нести ответственность за качество регистрируемых и ввозимых препаратов?

Важно понимать, что Украина, подписав Соглашение об Ассоциации с ЕС, взяла на себя обязанности интегрировать в национальное законодательство нормы европейского права. Об этом не следует забывать в контексте изменений системы регистрации лекарственных средств. Принятый в Украине Закон не соответствует нормам европейской системы регистрации. Принятие такого нормативного акта - временный и неоправданный шаг.

Галина Галковская
по материалам ec.europa.eu;
www.fda.gov; www.ema.europa.eu

- «Женевская инициатива» (известна также, как «Geneva Accord» англ. и «יוזמת ז נבה» ивр.Yozmat Jeneva) проект соглашения о постоянном урегулировании между Государством Израиль и Организацией освобождения Палестины подготовленный группой… … Википедия

Признание и приведение в исполнение иностранных судебных решений в США - Признание решения иностранного суда на территории США означает, что данное решение служит подтверждением гражданских и иных прав и обязанностей в такой же степени, что и решение суда США. Признание иностранного судебного решения является… … Википедия

СНГ - Содружество Независимых Государств Флаг СНГ Эмблема СНГ … Википедия

Одобрение типа транспортного средства - одобрением типа транспортного средства соответствующая международной практике форма оценки соответствия типа транспортного средства, а также одноименный документ, оформляемый при положительных результатах оценки соответствия;... Источник:… … Официальная терминология

Инвестор - (Investor) Инвестор это лицо или организация, совершающее вложения капитала с целью получения прибыли Определение понятия инвестор, частный, квалифицированный и институциональный инвестор, особенности работы инвестора, известные инвесторы,… … Энциклопедия инвестора

Кредитор - (Creditor) Кредитор это сторона, имеющая право требования от должника выполнения обязательств Кредитор: реестр требований, права и собрания, частные и конкурсные кредиторы Содержание >>>>>>>>>> … Энциклопедия инвестора

Валютная система - (Monetary system) Валютная система это правовая форма организации валютных отношений Валютная система: Ямайская, Европейская, Бреттон Вудская, Парижская, Генуэзская, Российская Содержание >>>>>>>>>> … Энциклопедия инвестора

Европейский центральный банк - (European Central Bank) Европейский центральный банк – это крупнейшее международное кредитно банковкое учреждение государств Евросоюза и Зоны Евро Структура и фкункции Европейского Центрального банка, Европейская система центральных банков,… … Энциклопедия инвестора

Страхование - I Теория С. Страховая политика. История страхования. История страхования в России. Синдикатное соглашение страховых от огня обществ. Виды страхования. Страхование от огня. Страхование от градобития. Страхование скота. Транспортное страхование.… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

Соединённые Штаты Америки - Соединенные Штаты Америки США, гос во в Сев. Америке. Название включает: геогр. термин штаты (от англ, state государство), так в ряде стран называют самоуправляющиеся территориальные единицы; определение соединенные, т. е. входящие в федерацию,… … Географическая энциклопедия

ЗАКОН ОБ ОБРАЩАЮЩИХСЯ ДОКУМЕНТАХ - NEGOTIABLE INSTRUMENTS LAWЭто закон, относящийся к обращающимся документам, дважды подвергавшийся кодификации с целью достижения большего единообразия для различных штатов. Начиная с 1897 г. первоначальный Единый закон об обращающихся документах… … Энциклопедия банковского дела и финансов